Dott. Luca Cristiani, UOC pneumologia e FC

Il 2025 è un anno di cambiamento generazionale: si chiude la generazione α (alfa), la prima interamente nata nel III millennio, costituita dai “nativi digitali”, lasciando il testimone alla generazione β (beta), permeata dall’intelligenza artificiale e dalla realtà virtuale fine dall’infanzia, che trasporterà l’umanità nel 22° esimo secolo.  Immense sfide li attenderanno, in un mondo sempre più complesso, malato, in guerra, affamato, caldo.

E noi? Noi che ci prendiamo cura dei pazienti affetti da fibrosi cistica, la nostra piccola-grande sfida transgenerazionale la stiamo vincendo. Oggi, per la prima volta nella storia, possiamo dire di avere persone con fibrosi cistica appartenenti a ben sei (sei!) generazioni. In poco più di mezzo secolo l’aspettativa di vita media dei nostri ragazzi, ormai “adulti”, si è più che raddoppiata. Alcuni modelli stimano che chi nasce oggi “Beta” affetto da fibrosi cistica, beneficiando dei farmaci modulatori del CFTR disponibili, possa arrivare a vedere il nuovo secolo¹.

Ma non è abbastanza.

La prima splendida notizia che ci ha regalato questo 2025 è il parere positivo dell’agenzia regolatoria europea (EMA) riguardo l’estensione dell’indicazione di Kaftrio + Kalydeco (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor + Ivacaftor)², richiesta suffragata dai dati “real world” derivati dal famoso e quanto mai fondamentale studio compassionevole francese³. Con l’approvazione EMA di aprile è stato dato il via libera alle rispettive agenzie regolatorie nazionali di considerare per il trattamento con questi farmaci modulatori circa 4000 nuovi pazienti in Europa, di almeno 2 anni di età e con almeno una mutazione responsiva a Kaftrio (ciò non di classe I), sulla base di dati di efficacia sia clinici che in vitro⁴.

La seconda buona notizia è di luglio; con il comunicato n° 32 l’agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha finalmente approvato sia l’estensione dell’indicazione terapeutica sia di Kaftrio + Kalydeco nella fascia 2-5 anni per coloro che hanno almeno una mutazione F508del, sia Kalydeco in monoterapia nei lattanti a partire da 1 mese di vita con mutazioni gating⁵.  Per i pazienti pediatrici, questo si tratta di un traguardo importantissimo, raggiunto grazie agli studi NCT0453779 e ARRIVAL^6,7. In questi studi si è dimostrato, oltre ad una generale sicurezza ed ottima tollerabilità dei farmaci, anche una netta riduzione del cloro sudorale, un miglioramento del Lung Clearance Index e della funzione esocrina pancreatica.

La terza buona notizia è che, sempre a luglio, l’EMA ha approvato Alyftrek (Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor) per i pazienti dai 6 anni di età con almeno una mutazione non appartenente alla cosiddetta classe I⁸. Alyftrek è un modulatore di nuova generazione, studiato per avere efficacia simile o superiore a Kaftrio, con il notevole pregio della mono somministrazione giornaliera. Ciò è stato possibile grazie ai risultati degli studi SKYLINE 102, SKYLINE 103 e RIDGELINE TVX21-121-105^9-10. Quest’ultimo, nello specifico, è ancora in corso ed ha lo scopo di stabilire la sicurezza, le proprietà farmacologiche e l’efficacia di Alyftrek anche nei bambini più piccoli, a partire da 1 anno di vita. 

Infine, guardando ancora di più al futuro, uno studio di fase 1 (VX 23 -828 -001 – NCT06154447) con un nuovo modulatore denominato VX-828, in combinazione con Tezacaftor e Deutivacaftor è in fase di avvio in Nord America ed è atteso il suo completamento nel 2026¹¹. I report di laboratorio preliminari di questa tripletta, rilasciati nel corso dell’ultimo congresso europeo della fibrosi cistica, mostrano una potenza complessiva di questa combinazione davvero sorprendente, con percentuali di correzione della funzione del CFTR in vitro ben più alte degli attuali Kaftrio e Alyftrek, fino a valori paragonabili a soggetti sani.