Dott. Federico Alghisi

Grazie ai progressi della medicina personalizzata, la cura della Fibrosi Cistica (FC) punta sempre più a correggere il difetto genetico che causa la malattia. Un passo importante è stato compiuto con l’approvazione da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) dell’estensione della triplice terapia con modulatore genico a base di elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI – nome commerciale Kaftrio + Kalydeco) anche ai pazienti con non più di una mutazione di classe 1, ovvero mutazioni che bloccano precocemente la produzione della proteina CFTR.

Con questa approvazione, il trattamento con ETI potrà potenzialmente essere offerto a oltre il 90% dei pazienti affetti da FC. Tuttavia, resta esclusa una parte ancora significativa di pazienti, in particolare quelli con due mutazioni di classe 1 o con mutazioni rare/ultrarare scarsamente tipizzate, per i quali al momento non sono disponibili terapie personalizzate.

Per questi pazienti, la ricerca sta facendo grandi progressi nel campo della terapia genica, che a differenza dei modulatori come ETI, non si limita a migliorare la proteina difettosa, ma mira a correggere direttamente il difetto genetico alla radice. Questo approccio punta ad avere effetti duraturi e indipendenti dal tipo specifico di mutazione.

Le tecnologie più promettenti in fase di studio sono:

1. Terapie inalatorie con vettori virali (come Adenovirus o Lentivirus), che trasportano copie corrette del gene CFTR direttamente nelle cellule dei polmoni;
2. mRNA del gene CFTR sano racchiuso in nanoparticelle lipidiche (LNP), sempre somministrato per via inalatoria.

Esistono anche tecnologie di editing genetico, come CRISPR o prime editing, che puntano a correggere in modo permanente il DNA nelle cellule staminali polmonari. Questo approccio, tuttavia, è ancora in fase preclinica, cioè non è stato ancora testato sull’uomo.

Nonostante le grandi potenzialità, ci sono ancora alcune sfide da superare:

1. Al momento, la terapia genica è diretta solo a livello respiratorio e non ha effetto su altri organi colpiti dalla malattia, come l’intestino o il pancreas;
2. La capacità dei virus usati come vettori di penetrare efficacemente nelle cellule polmonari è storicamente limitata, e vi sono ancora dubbi sulla loro sicurezza a lungo termine;
3. Finora non si è mai riusciti a garantire che le cellule respiratorie mantengano nel tempo una copia funzionante e duratura del gene CFTR sano.

Tuttavia, le tecnologie più recenti sembrano in grado di affrontare molti di questi limiti, e in futuro potrebbe essere possibile estendere la terapia anche ad altri organi.

Il nostro ospedale è direttamente coinvolto nella sperimentazione della terapia genica e partecipa attivamente allo studio europeo BI 1504-0001 (Lenticlair). Si tratta di una terapia genica somministrata per via inalatoria tramite un vettore virale (Lentivirus). Il nostro centro è stato il primo in Italia – e il terzo in Europa – ad arruolare un paziente. Il trattamento è stato somministrato a marzo 2025 e il paziente sta ora proseguendo regolarmente i controlli previsti dal protocollo.

Essendo uno studio di fase I, l’obiettivo principale è valutare la sicurezza della terapia e la sua capacità di raggiungere le cellule bersaglio nei polmoni. Se i risultati saranno positivi, si potrà passare alle fasi successive, che analizzeranno anche l’efficacia del trattamento sul lungo periodo.

Inoltre, il nostro centro è stato selezionato per partecipare a un secondo studio di terapia genica, basato su mRNA incapsulato in nanoparticelle lipidiche (VX-522), che dovrebbe partire nei prossimi mesi.

Queste ricerche rappresentano un passo fondamentale verso nuove terapie per la FC. Per la prima volta in Italia, viene testata una terapia genica inalatoria con l’obiettivo di correggere direttamente il difetto genetico che causa la malattia. Se gli studi daranno esito positivo, queste terapie potrebbero rivoluzionare il trattamento della FC, offrendo nuove speranze a chi oggi non ha accesso a cure personalizzate.

Il nostro impegno è garantire che ogni paziente possa accedere alle cure più avanzate, contribuendo al progresso della ricerca e all’equità terapeutica: nessuno deve essere lasciato indietro.