I pazienti portatori di mutazioni rare, a causa del loro esiguo numero, non possono accedere al percorso ben standardizzato garantito dai trial randomizzati internazionali per avere accesso ai farmaci modulatori come il Kaftrio. Ma una possibilità per loro viene da gli studi funzionali in organoidi intestinali che permettono una maggior definizione dell’entità del danno funzionale e del modulatore efficace su base individuale.

In Europa, i pazienti FC stimati con mutazioni rare e ultra rare a carico del gene CFTR sono 5,250. Per questi pazienti non è previsto nell’immediato futuro nessun modulatore che corregga il difetto funzionale del canale CFTR mutato. Il progetto Human Individualized Therapy for Cystic Fibrosis, HIT-CF, lanciato nel 2019 con fondi europei Horizon 2020 (grant agreement No 755021), ha inserito questi pazienti per la prima volta in un programma per identificare le risposte terapeutiche a modulatori sperimentali in organoidi intestinali. Una volta identificata l’efficacia terapeutica ai diversi modulatori candidati, il paziente potrà accedere a trial clinici tradizionali (i.e. CHOICES).

Infatti, prima della scoperta degli organoidi intestinali come modello cellulare per verificare l’efficacia terapeutica ai modulatori in FC, i pazienti con due mutazioni rare e ultra rare a carico del gene CFTR erano impossibilitati a partecipare ai trial clinici tradizionali per l’esiguo numero di partecipanti che si poteva raggiungere.

Gli organoidi intestinali rappresentano delle mini repliche degli organi bersaglio in FC e possono essere utilizzati per indentificare la risposta terapeutica, paziente-specifica, anche ai modulatori CFTR già disponibili indicati per le mutazioni più frequenti del gene CFTR.

I pazienti che sono rientrati nello studio HIT-CF, rappresentano meno del 10 % di tutti i pazienti europei senza nessuna opzione terapeutica e meno dell’1% di questi pazienti avrà accesso ai due trial che partiranno dopo la conclusione degli studi funzionali in organoidi (fase 2, HIT-CF, i.e. CHOICES).

Questo approccio di medicina di precisione, è stato possibile grazie agli sforzi del gruppo multidisciplinare del Prof. C.K. Van der Ent e Prof. J.M. Beekman, presso il dipartimento di Medicina Rigenerativa, della University Medical Center, UMC, di Utrecht, a cui recentemente abbiamo proposto di estendere gli studi di efficacia terapeutica in organoidi intestinali ai pazienti del Bambino Gesù con età maggiore o uguale a 12 anni. I pazienti inclusi in questo studio hanno due mutazioni rare e ultra rare a carico del gene CFTR e non sono risultati eleggibili nello studio HIT-CF e/o hanno una o due mutazioni che rispondono al Kaftrio.

Il Kaftrio, ricordiamolo, è un modulatore che ha radicalmente rivoluzionato lo scenario in fibrosi cistica. Da quando è stato approvato dall’FDA negli Stati Uniti, i dati clinici raccolti mostrano un miglioramento dei pazienti già dalle prime settimane di somministrazione e a quasi due anni dalla messa in commercio i miglioramenti incidono sostanzialmente sulla qualità di vita dei pazienti FC.

Il progetto in collaborazione con Utrecht, è sostenuto dall’associazione pazienti FC in Olanda e da Officium. Lo scopo di questo progetto è di valutare in organoidi la risposta terapeutica al Kaftrio nei pazienti FC del Bambino Gesù che non hanno a disposizione nessun modulatore e non rientrano nei trial clinici tradizionali. 

Questo approccio di medicina personalizzata in FC è ormai ben standardizzato (sono diverse le malattie genetiche che possono avvalersi di questa metodologia, compresi alcuni tumori) ed è l’unico strumento oggi disponibile per quei pazienti FC orfani di terapia modulatore-CFTR e con mutazioni rare e ultra rare. La seconda parte di questo progetto sarà quello di sottoporre all’attenzione dell’AIFA i nostri dati di efficacia terapeutica paziente-specifica al KAFTRIO, modulatore già in commercio, e intraprendere un percorso di eleggibilità off-label. Un percorso che qui in Olanda ha permesso ad alcuni pazienti FC olandesi di accedere ai modulatori già in commercio attraverso gli studi di efficacia terapeutica in organoidi intestinali.

Per lo sviluppo e la coltura degli organoidi nei laboratori di Medicina Rigenerativa di Utrecht è già al lavoro la Dott.ssa Fabiana Ciciriello del centro fibrosi cistica del Dipartimento Pediatrie Specialistiche dell’Ospedale Bambino Gesù, IRCCS. Recentemente, lo studio è stato ampliato anche ai modulatori PTI della Fair Therapeutics, una combinazione di farmaci sperimentali che fa parte della fase 2 dello studio HIT-CF e il numero dei pazienti inclusi nello studio è passato da 20 a 30 pazienti del Bambino Gesù.

Questi sforzi sono necessari a produrre una quantità di dati di efficacia terapeutica rispetto ai modulatori Kaftrio e PTI paragonabili a quelli provenienti dallo studio condotto per i pazienti FC olandesi.

Fabiana Ciciriello