Di Federico Alghisi

I farmaci modulatori del gene CFTR rappresentano la novità farmacologica più rilevante dell’ultimo decennio per la cura della Fibrosi Cistica (FC), in quanto costituiscono la prima terapia in grado di intervenire sul difetto genetico responsabile della malattia.

KALYDECO, ORKAMBI, SYMKEVI E KAFTRIO

I farmaci attualmente disponibili in commercio sono 4: la molecola ivacaftor (kalydeco), un potenziatore genico, destinato ai pazienti portatori di almeno una mutazione appartenente alla classe III (mutazioni di gating), rivolto ad una piccola percentuale di pazienti (circa il 5%); le combinazioni potenziatore-correttore ivacaftor-lumacaftor (ORKAMBI) e la sua evoluzione ivacaftor-tezacaftor (Symdeco o Symkevi) per i pazienti F508del omozigoti e F508del in eterozigosi composta con alcune mutazioni a funzione residua (per queste ultime solo il Symdeco/Symkevi), rivolti ad una popolazione di pazienti più ampia (la mutazione F508del rappresenta la mutazione più frequente della malattia); la combinazione potenziatore (ivacaftor) con 2 correttori (tezacaftor e elaxacaftor), denominata Trikafta (in Europa Kaftrio), il farmaco migliore della famiglia sia per i risultati dimostrati (incremento della funzione polmonare del 13-14%, una riduzione delle riacutizzazioni infettive polmonari del 63% e delle ospedalizzazioni del 71%, un guadagno di oltre 1 punto dello stato nutrizionale misurato con l’indice di massa corporea, un abbattimento di oltre 40 punti del valore del test del sudore, indice di un significativo miglioramento della funzione del canale del cloro, un significativo miglioramento della qualità della vita misurato con il questionario standardizzato CFQ-R) che per l’ampia percentuale di pazienti per cui è indicato (portatori della mutazione F508del in omo- e etero-zigosi, oltre l’80% dei pazienti nord-americani, circa il 70% dei pazienti italiani). Le indicazioni all’utilizzo dei farmaci modulatori del gene CFTR secondo le agenzie del farmaco americana (FDA), europea (EMA) ed italiana (AIFA), aggiornato al 30 novembre 2020, sono disponibili sul sito della fondazione FC al seguente link: https://www.fibrosicisticaricerca.it/wp-content/uploads/2020/05/Stato-regolatorio-per-i-farmaci-modulatori-di-CFTR-attualmente-in-commercio.pdf

KAFTRIO: TANTA ATTESA MA DISPONIBILE SOLO PER USO COMPASSIONEVOLE

Possiamo dire che l’esperienza “real life” con tutti i modulatori del gene CFTR presso il nostro centro risulta complessivamente positiva, confermando la loro efficacia nel favorire una maggiore stabilità clinica dei pazienti, ed in alcuni casi anche un miglioramento del quadro radiologico polmonare. Il farmaco più atteso, come detto, è il Trikafta/kaftrio: in Italia è attualmente disponibile solo per uso compassionevole, cioè per quei pazienti che presentano caratteristiche particolari di gravità (FEV1<40%, inserimento in lista di trapianto polmonare), per i quali è possibile richiederne la fornitura direttamente all’azienda produttrice. La possibilità di copertura di circa il 70% dei pazienti italiani con tale terapia è pertanto al momento solo teorica, anche per altre 2 ragioni: 1) il farmaco è indicato solo per pazienti di età uguale o superiore ai 12 anni e 2) in Italia, come in Europa, è attualmente approvato solo per i pazienti F508del omozigoti o F508del eterozigoti in combinazione con una mutazione a funzione minima (che racchiude prevalentemente mutazioni con scarsa o assente produzione di proteina CFTR, appartenenti prevalentemente alle classi I e II; l’elenco delle mutazioni con funzione minima è disponibile sul sito della fondazione FC all’interno della sezione “materiali informativi”). Al momento il kaftrio non è ancora prescrivibile nel nostro paese. È in corso la negoziazione tra la ditta produttrice e l’AIFA; il farmaco sarà disponibile nella fascia C-NN, dove “C” significa che il farmaco non è rimborsabile mentre “NN” sta per “Non Negoziato”. Ciò garantisce di fatto l’accessibilità al farmaco, tuttavia il costo è a totale carico dell’ospedale o azienda sanitaria, fino alla conclusione dell’iter di negoziazione. Le singole regioni italiane stabiliranno l’iter da seguire, nei prossimi mesi attendiamo il via libera alla prescrivibilità del farmaco. 

L’ATTESA DI UN ACCORDO SULLA RIMBORSABILITA DI KAFTRIO

I farmaci modulatori del gene CFTR sono molto costosi e attualmente sono commercializzati da un’unica casa farmaceutica. In generale, l’accessibilità a tali farmaci è variabile da Paese a Paese in funzione della frequenza delle mutazioni che ne danno diritto, dell’organizzazione del sistema sanitario nazionale e della forza economica del singolo Paese: ciò si traduce in una significativa disparità nella diponibilità dei farmaci con ai 2 estremi Paesi in cui, ad esempio, il Trikafta è già commercializzato e disponibile per tutti i pazienti portatori della mutazione F508del, e dall’altra paesi in cui tali farmaci non sono ancora disponibili o lo sono solo i modulatori di prima generazione. Questa disparità si può contrastare prima di tutto con la forza della ricerca scientifica: i dati a supporto dell’efficacia dei modulatori di ultima generazione (Trikafta/Kaftrio) sono molto consistenti e non sollevano dubbi come nel caso dei suoi predecessori ORKAMBI e SYMKEVI per i quali i risultati, soprattutto in termini di incremento della funzione polmonare, non sono stati eclatanti. Con la forza dei dati scientifici, considerando che i modulatori di nuova generazione si rivolgono ad un’ampia percentuale di pazienti, parte dei quali attualmente privi di terapia con modulatori genici, sembra essenziale la formazione di una forte aggregazione di tutta la comunità FC italiana, scientifica e associazioni di familiari e pazienti, al fine di sensibilizzare AIFA e casa produttrice del farmaco per arrivare al più presto ad un accordo che renderebbe rimborsabile il Kaftrio da parte del sistema sanitario nazionale. A supporto dell’accessibilità, come per i modulatori che lo hanno preceduto, anche per il Trikafta/Kaftrio sono previsti studi che allargheranno progressivamente l’indicazione del farmaco al di sotto dei 12 anni di età. Inoltre è in via di conclusione uno studio di fase 3 che coinvolge pazienti di età >12 anni portatori della mutazione F508del combinata con una mutazione di funzione residua (classi IV, V e VI), che amplierà ulteriormente l’indicazione del farmaco a questa categoria di pazienti.

L’ERA DELLA TERAPIA PERSONALIZZATA E’ ORMAI UNA REALTA’

Nonostante le difficoltà, l’era della terapia personalizzata per i soggetti affetti da FC è ormai una realtà. Una percentuale sempre maggiore di pazienti avrà presto accesso ai farmaci modulatori del gene CFTR. Siamo solo all’inizio di questo cammino, c’è ancora molta strada da fare soprattutto per far sì che tutti i pazienti FC possano accedere alla terapia di precisione nel minor tempo possibile. Sono già in atto programmi di ricerca per lo studio dell’efficacia dei modulatori genici già esistenti su mutazioni rare per le quali i farmaci non sono attualmente approvati, e per la ricerca di modulatori alternativi a quelli attualmente in commercio che possano risultare efficaci per tutte quelle mutazioni (rare o di classe I, in Italia circa il 30% dei pazienti) che, ad oggi, risultano escluse da programmi di terapia personalizzata. L’immissione in commercio di nuove molecole appartenenti alla classe dei modulatori genici del CFTR, o l’approvazione di una vera e propria terapia genica, amplierebbe le opzioni terapeutiche e la competizione sul mercato, favorendo una riduzione dei costi di questi farmaci che ne renderebbe più facile l’approvazione e l’equa distribuzione per tutti i pazienti FC.

A tal fine sarà come sempre fondamentale la collaborazione tra clinici, ricercatori, industria, enti regolatori e pazienti con le loro famiglie