Lo sviluppo delle conoscenze eziopatogenetiche sul funzionamento del canale CFTR responsabile della malattia fibrosi cistica (FC) e l’implementazione di nuove tecnologie laboratoristiche hanno permesso negli ultimi anni l’applicazione degli studi funzionali su materiale biologico degli stessi pazienti per poter misurare il danno funzionale del canale CFTR mutato e studiare l’entità della risposta a nuove molecole terapeutiche (modulatori CFTR) in soggetti con mutazioni CFTR rare e ultra rare, orfani di terapie specifiche.

In Italia i soggetti portatori di mutazioni CFTR rare e ultra rare costituiscono una percentuale elevata di pazienti (~30%). La rarità di tali mutazioni non permette di raggiungere un numero sufficiente di pazienti con le stesse mutazioni per allestire trials clinici volti a verificare l’efficacia terapeutica dei modulatori. Un’ulteriore difficoltà nasce da fatto che delle 2100 mutazioni attualmente note del gene CFTR, solo 400 sono di significato clinico conosciuto; inoltre il decorso clinico e l’espressione della malattia FC può essere molto variabile anche tra pazienti con le stesse mutazioni rare. Pertanto la presenza di due mutazioni rare o ultra rare può rendere molto complessa la diagnosi e/o la valutazione dell’efficacia della terapia farmacologica con i modulatori del gene CFTR.

Per ovviare a queste difficoltà la risposta terapeutica al modulatore può essere valutata in un modello cellulare pre-clinico di organoidi intestinali che si ottengono a partire da un piccolo prelievo indolore di pochissime cellule staminali (biopsia) della mucosa rettale del paziente, senza necessità di anestesia generale. Il modello cellulare così ottenuto riflette le caratteristiche genetiche uniche del paziente e permette di indentificare la risposta terapeutica, paziente-specifica, ai modulatori del CFTR.

Questo approccio di Medicina di Precisione in FC ha permesso nel 2019, ad oltre 500 pazienti maggiorenni affetti da fibrosi cistica con due mutazioni rare e ultra rare su entrambe le copie del gene CFTR (genotipi CFTR rari, secondo i criteri di inclusione protocollo HIT-CF), di partecipare per la prima volta allo studio “HIT-CF: Human Individual Treatment for Cystic Fibrosis patients with ultra rare mutations and beyond – Trattamenti personalizzati per pazienti FC con mutazioni ultra rare e oltre”, primo passo per poter successivamente accedere ad un vero trial clinico a livello europeo. Di fatto, gli organoidi intestinali (mini intestini) vengono utilizzati in questo studio per selezionare i pazienti che rispondono a modulatori sperimentali, autorizzati dall’agenzia europea del farmaco (EMA). I primi risultati dello studio HIT-CF sono attesi nel primo semestre del 2022.

Lo scorso novembre il Clinical Trial Network Europeo ha rilasciato alcune specifiche riguardo le tempistiche sulla comunicazione dei risultati di efficacia terapeutica in organoidi intestinali e la possibile partecipazione dei pazienti dell’HIT-CF nei due trial clinici che si attiveranno entro la fine del 2022:

1. Al primo studio che partirà entro la prima metà del 2022, denominato CHOICES, accederanno i pazienti dell’HIT-CF i cui organoidi intestinali hanno risposto ai modulatori sperimentali della FAIR Therapeutics, nuovo partner industriale che ha sostituito la Proteostasis. La compagnia FAIR Therapeutics ha sottolineato che la sua missione è quella di trovare terapie specifiche per tutti quei pazienti FC che non hanno nessuna indicazione terapeutica all’uso dei modulatori già disponibili in commercio.
2. Al secondo studio che partirà entro la fine del 2022, accederanno i pazienti dell’HIT-CF i cui organoidi intestinali hanno risposto ai modulatori sperimentali della Eloxx (ora denominata Zikani); includerà sia pazienti selezionati in base ai risultati di efficacia terapeutica in organoidi intestinali nello studio HIT-CF, sia in pazienti portatori di mutazioni con danno funzionale severo del canale CFTR (ad esempio mutazioni di stop), selezionati in studi nord-americani.

Nuove possibilità terapeutiche all’orizzonte sono previste anche per i pazienti FC dello studio HIT-CF che non parteciperanno ai due trial clinici sopra descritti perché non rispondono a nessuno dei modulatori sperimentali (non-responders). Il consorzio HIT-CF infatti offre a questi pazienti la possibilità di partecipare per primi ai futuri studi che prevedono l’impiego di terapie anti-infiammatorie. Il Consorzio includerà per primi i pazienti non-responders dello studio HIT-CF in un nuovo studio (lonodelestat) che sarà approvato a breve dalla Commissione Europea, che si propone di testare un potente soppressore della risposta infiammatoria a livello polmonare. La compagnia Santhera sarà il nuovo partner all’interno del consorzio HIT-CF per questo studio, ed è previsto l’arruolamento di circa 60-80 pazienti non-responders dello studio HIT-CF nella prima metà del 2022.

Fabiana Ciciriello,

Federico Alghisi,

U.O.C. Fibrosi Cistica