Un anno fa è arrivato Kaftrio! E adesso?

Un anno fa è arrivato Kaftrio! E adesso?

La Gazzetta Ufficiale del 5 Luglio 2021 ha finalmente reso possibile la prescrizione in Italia della combinazione Elaxacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor  (in Europa Kaftrio), il quarto modulatore del gene CFTR in ordine cronologico (dopo Kalydeco, Orkambi E Symkevi) prodotto dalla casa farmaceutica Vertex.

Il KAFTRIO rappresenta il farmaco migliore tra i modulatori fin qui disponibili, sia per i risultati dimostrati (incremento della funzione polmonare del 13-14%, una riduzione delle riacutizzazioni infettive polmonari del 63% e delle ospedalizzazioni del 71%, un guadagno di oltre 1 punto dello stato nutrizionale misurato con l’indice di massa corporea, un abbattimento di oltre 40 punti del valore del test del sudore, indice di un significativo miglioramento della funzione del canale del cloro, un significativo miglioramento della qualità della vita misurato con il questionario standardizzato CFQ-R) che per l’ampia percentuale di pazienti per cui è indicato (portatori della mutazione F508del in omo- e etero-zigosi, oltre l’80% dei pazienti nord-americani, circa il 70% dei pazienti italiani).

Nel Centro del Bambino Gesù sono circa 100 i pazienti che nell’ultimo anno hanno iniziato il trattamento ed i risultati fin qui registrati sono in linea con quanto riportato negli studi clinici: pur evidenziandosi una certa variabilità nell’incremento dei parametri spirometrici, legata alle caratteristiche dei singoli pazienti (età, stato polmonare all’inizio del trattamento, presenza di complicanze, ecc.), si conferma un importante beneficio in termini di stabilità clinica e riduzione delle riacutizzazioni infettive polmonari. Inoltre, allo stato attuale non è stato evidenziato nessun evento avverso che abbia richiesto l’interruzione della terapia.

Tutto ciò ha ufficialmente dato il via all’era della terapia personalizzata (di precisione) e probabilmente contribuirà a cambiare la storia naturale della malattia Fibrosi Cistica (FC). L’arrivo del KAFTRIO ha generato un legittimo entusiasmo dei pazienti FC che ne hanno diritto e delle loro famiglie, nonché nell’equipe dei centri curanti. Tuttavia l’enfasi per l’introduzione in commercio del farmaco non deve far dimenticare che il percorso di cura della malattia FC non è concluso, e che la stessa terapia con i modulatori genici (KAFTRIO in particolare) pone una serie di interrogativi di cui al momento non conosciamo la risposta. Ne cito alcuni:

Efficacia ed effetti collaterali a lungo termine: non abbiamo dati a lungo termine per poter rispondere a questo interrogativo. Da studi su altri modulatori sappiamo che l’efficacia del farmaco (misurata come andamento della funzione polmonare) tende a ridursi nel tempo, forse anche a causa di una ridotta aderenza alla terapia; effetti collaterali del KAFTRIO sono noti già dai trials sperimentali (costrizione toracica, rash cutaneo, epatotossicità, ecc.), altri sono poco noti e sono stati segnalati dopo la commercializzazione (colica biliare, ansia, dolore testicolare, amnesia ecc.). Studi di follow-up a lungo termine sono già in atto e necessari per monitorizzare questi importanti aspetti;

Efficacia a livello extrapolmonare: vi sono segnalazioni di efficacia del farmaco su più complicanze della malattia (ad esempio sinusite, diabete, fertilità, assorbimento intestinale e stato nutrizionale, ecc.), gli effetti non sono ancora noti su altri aspetti come l’epatopatia. Anche in questo caso sono necessari studi di follow-up a lungo termine;

Carico terapeutico: al momento non vi sono evidenze che si possa ridurre il carico terapeutico dei pazienti in termini di sospensione della terapia aerosolica e/o delle manovre di disostruzione bronchiale. Sono in corso studi volti a valutare la possibilità di sospendere la terapia aerosolica con la soluzione ipertonica o il pulmozyme (studio SIMPLIFY, NCT04378153; studio STORM, EURADACT 2020-005864-77); i risultati preliminari di questi studi verranno resi noti nel corso del 2022. Fino ad allora si invitano i pazienti a mantenere lo schema terapeutico invariato, in particolare gli antibiotici inalatori dato che al momento non vi è evidenza di eradicazione dei germi cronici polmonari in corso di terapia con KAFTRIO;

Frequenza dei controlli in ospedale: al momento l’indicazione rimane quella di seguire il protocollo di cura FC che prevede almeno una visita ogni 3 mesi, necessaria per il monitoraggio degli effetti benefici e potenzialmente tossici della terapia, e anche per eseguire i test necessari per garantire la continuità terapeutica (test del cammino, test del sudore, CFQ-R, visita oculistica, ecc).

L’obiettivo principale della ricerca in FC nei prossimi anni dovrà essere quello di trovare una cura per tutti i pazienti: a tal proposito ricordo che la copertura di circa il 70% dei pazienti italiani con il KAFTRIO è al momento solo teorica, in quanto il farmaco è prescrivibile solo per pazienti di età uguale o superiore ai 12 anni, F508del omozigoti o F508del eterozigoti in combinazione con una mutazione a funzione minima (che racchiude prevalentemente mutazioni con scarsa o assente produzione di proteina CFTR, appartenenti prevalentemente alle classi I e II; l’elenco delle mutazioni con funzione minima è disponibile sul sito della fondazione FC all’interno della sezione “materiali informativi”). Il farmaco inoltre non è attualmente prescrivibile a pazienti trapiantati, sia di polmone che di fegato, in quanto esclusi nei trial clinici. Tuttavia, dati di letteratura sono ormai disponibili a supporto dell’utilizzo del KAFTRIO nei pazienti trapiantati e ciò servirà per convincere gli enti regolatori ad allargare l’indicazione terapeutica anche a questa categoria di pazienti; inoltre nei prossimi mesi è prevista l’approvazione del KAFTRIO per tutti i pazienti portatori di almeno una mutazione F508del, ed entro la fine dell’anno AIFA dovrebbe approvare il farmaco a partire dai 6 anni di età.

Tutto ciò porterà ad un significativo aumento della percentuale di pazienti in terapia con KAFTRIO. Rimane tuttavia una fetta significativa di pazienti (almeno il 30% in Italia), portatori di mutazioni rare o di classe I, senza accesso attuale alla terapia di precisione. La rarità di queste mutazioni rende difficile allestire trials clinici classici volti a verificare l’efficacia terapeutica dei modulatori; inoltre le mutazioni di classe I (note come mutazioni severe che portano ad una scarsa o assente produzione di proteina CFTR) notoriamente non vengono corrette dalla somministrazione dei modulatori attualmente disponibili in commercio.

Per ovviare a queste difficoltà la risposta terapeutica al modulatore può essere valutata in un modello cellulare pre-clinico di organoidi intestinali (mini-intestini) che si ottengono a partire da un piccolo prelievo indolore di pochissime cellule staminali (biopsia) della mucosa rettale del paziente, senza necessità di anestesia generale. Il modello cellulare così ottenuto riflette le caratteristiche genetiche uniche del paziente e permette di identificare la risposta terapeutica, paziente-specifica, ai modulatori del CFTR. Lo studio internazionale “HIT-CF: Human Individual Treatment for Cystic Fibrosis patients with ultra rare mutations and beyond”, a cui il nostro centro ha aderito con la partecipazione di oltre 20 pazienti, ha permesso di studiare la risposta terapeutica di nuovi modulatori sperimentali sugli organoidi intestinali dei partecipanti. 3 dei nostri pazienti hanno avuto una buona risposta ai test su organoide e sono stati selezionati per partecipare allo studio, denominato CHOICES, del tutto simile ai trials canonici, in cui assumeranno il farmaco modulatore precedentemente testato su organoide; lo studio dovrebbe partire dopo l’estate 2022. Tra i pazienti non selezionati per lo studio CHOICES, quelli portatori di mutazioni rare potenzialmente responsive al KAFTRIO, parteciperanno alla seconda parte dello studio HIT in cui sarà testata l’efficacia del KAFTRIO sugli organoidi; grazie al sostegno di OFFICIUM a questi partecipanti sono stati aggiunti altri 14 pazienti del nostro centro, recentemente sottoposti a biopsia rettale.

I pazienti con mutazioni di classe I che hanno partecipato allo studio HIT potrebbero essere selezionati per un altro trial sperimentale che dovrebbe partire alla fine del 2022, ma al momento non conosciamo quale farmaco risulta promettente sul trattamento di queste mutazioni ed i possibili candidati allo studio. La strada per colmare il gap, ancora ampio in paesi come l’Italia, che impedisce di ottenere una terapia personalizzata per tutti i pazienti FC è ancora lunga e complessa. In attesa di una terapia genica efficace per la correzione del gene CFTR mutato e la produzione di una proteina normale (il gene editing, la correzione del difetto genico ex-vivo, rappresenta la tecnica più promettente ma non praticabile in tempi brevi) lo studio su organoidi appare la strada più concreta per implementare la percentuale di pazienti FC che possano accedere alla terapia di precisione. A tal fine sarà come sempre fondamentale la collaborazione tra clinici, ricercatori, industria, enti regolatori e pazienti con le loro famiglie.

È altrettanto importante che i pazienti in trattamento con KAFTRIO seguano le indicazioni del centro di cura che si basano sulla ricerca e sulle evidenze scientifiche, e mantengano in atto lo schema terapeutico indicato, al fine di evitare complicanze legate ad una cura sub-ottimale della malattia.  

Federico Alghisi

Condividi Questo Post: